一年一度的全球肿瘤学盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥时间2022年6月3日正式拉开帷幕。免疫治疗迅速改变着晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式，既往开来，PACIFIC研究开辟了局部晚期不可切除NSCLC免疫治疗的新天地，并推动了研究者对“新PACIFIC模式”探索。今年ASCO大会上，PACIFIC研究进一步公布探索性亚组分析结果，此外，KEYNOTE-799研究和BTCRCLUN16-081研究也公布更新结果。
KEYNOTE-799研究超2年随访结果更新
背景
目前，不可切除III期NSCLC患者的标准疗法是同步放化疗（cCRT）序贯度伐利尤单抗巩固治疗。II期KEYNOTE-79既往结果显示，帕博利珠单抗+cCRT在不可切除局部晚期III期NSCLC中显示出有潜力的活性：队列A（n=112；鳞状和非鳞状）和队列B（n=102；仅非鳞状）的客观缓解率（ORR）分别为70.5%和70.6%，两组中3级或以上肺炎分别有9例（8.0%）和7例（6.9%）。今年ASCO大会上，研究者更新了额外随访1年结果。
方法
这是一项非随机II期临床研究，患者入组条件：年龄≥18岁、初治、不可切除、经病理证实为IIIA-C期NSCLC，并依据标准具有可测量病灶。队列A患者接受卡铂（曲线下面积6，AUC6）+紫杉醇（200mg/m2）+帕博利珠单抗（200mg）一个周期（21天），序贯卡铂（AUC2）+紫杉醇（45mg/m2）+帕博利珠单抗（200mgQ3W，2周期）+标准胸部放疗(TRT)。队列B患者接受3个治疗周期顺铂（75mg/m2）+培美曲塞（500mg/m2）+帕博利珠单抗（200mgQ3W）+第2、3治疗周期的标准TRT。所有患者均接受了额外14个治疗周期的帕博利珠单抗（200mgQ3W）。主要终点是由盲法独立中央审查(BICR)依据标准评估的客观缓解率（ORR）和≥3级肺炎的发生率（依据标准）。
研究设计
结果
本研究纳入216例患者，队列A、队列B分别有112例、102例患者接受治疗。从第一次给药至数据截止时（2021年10月18日），队列A的给药中位时间为30.2（25.3-35.5）个月，队列B为25.4（14.5-35.2）个月；队列A的ORR为71.4%（95%CI，62.1%–79.6%)，队列B为75.5%(95%CI，66.0%–83.5%)。
表ORR结果
两个队列的中位缓解持续时间(DOR)和OS均未达到。队列A的中位无进展生存期（PFS）为30.6个月，队列B中位PFS未达到。
PFS结果
结论
该研究超2年随访结果显示，无论PD-L1TPS评分和肿瘤组织学特征如何，帕博利珠单抗+cCRT序贯帕博利珠单抗维持治疗在初治不可切除局部晚期III期NSCLC中，显示出强且持久的缓解和有希望的生存获益。该治疗模式可能是这部分患者的新选择，III期KEYLYNK-012（帕博利珠单抗+cCRT序贯帕博利珠单抗维持治疗±奥拉帕利vscCRT序贯度伐利尤单抗）和KEYVIBE-006（MK-7684A+Ccrt序贯MK-7684AvscCRT序贯度伐利尤单抗）正在进一步探索新型模式的疗效。
BTCRCLUN16-081研究：“治疗时间更短，疗效更优”，不可切除III期NSCLC新型方案值得进一步探索
背景
PACIFIC试验显示，不可切除的III期NSCLC患者接受cCRT序贯1年度伐利尤单抗巩固治疗可提高OS和PFS。但是在这类患者中，以肿瘤免疫疗法（IO）为核心的巩固治疗的最佳持续时间尚未确定。既往研究表明，与单纯化疗相比，化疗联合PD-(L)1/CTLA-4抑制剂在转移性NSCLC疗效优，更能改善OS。基于此，研究者开展一项研究，旨在评估cCRT后纳武利尤单抗(N)+伊匹木单抗(IPI)或单纯使用纳武利尤单抗（至多6个月），在不可切除的III期NSCLC患者中的疗效。
方法
BTCRCLUN16-081研究为一项多中心、随机II期临床试验，纳入了105例不可切除IIIA/IIIB期NSCLC患者。所有患者均接受cCRT，随后按1:1的比例随机接受纳武利尤单抗（480mgIVq4w）（A组）治疗，至多24周或纳武利尤单抗（3mg/kgIVq2w）+伊匹木单抗（1mg/kgIVq6w）（B组）治疗，至多24周。主要终点是与历史对照相比cCRT序贯纳武利尤单抗是否能改善18个月PFS（A组）；与历史对照相比cCRT序贯纳武利尤单抗+伊匹木单抗是否能改善18个月PFS（B组）。次要终点为OS和毒性事件。
试验流程图
结果
2017年9月至2021年4月期间，研究共纳入105例患者，其中54例接受纳武利尤单抗治疗（A组），51例接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗（B组）。A/B组的基线特征：中位年龄为65/63岁、男性占比44.4%/56.9%、IIIA期占比55.6%/56.9%、IIIB期占比44.4%/43.1%、非鳞状细胞癌占比57.4%/54.9%和鳞癌占比42.6%/45.1%。A组和B组完成全部治疗的患者占比分别为70.4%和56.9%（P=0.15）。
患者基线特征
A、B组的中位随访时间分别为24.5个月和24.1个月。A组18个月PFS率为62.3%，B组为67%，A组和B组的中位PFS分别为25.8个月和25.4个月。两组均未达到中位OS，A、B组的18个月和24个月的预估OS率分别为82.1%与76.6%、85.5%与82.8%。
PFS和OS结果
A、B组治疗相关不良事件率(TRAE)分别为72.2%和80.4%，A、B组3级及以上TRAE发生率分别为38.9%和52.9%。每组均有1例5级事件，A组为COVID19感染，B组为心脏骤停。A组2级及以上肺炎的患者有12例（22.2%）和B组有15例（29.4%），A、B两组分别有5例（9.3%）和8例（15.7%）3级及以上事件。A组最常见(10%)的非肺炎TRAE是疲劳(31.5%)、皮疹(16.7%)、呼吸困难(14.8%)和甲状腺功能减退(13%)，B组为疲劳(31.4%)、腹泻（19.6%）、呼吸困难（19.6%）、瘙痒（17.7%）、甲状腺功能减退（15.7%）、皮疹（15.7%）、关节痛（11.8%）和恶心（11.8%）。
结论
即使治疗时间更短只有6个月，与历史对照组相比，cCRT序贯纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗均可改善不可切除III期NSCLC患者18个月PFS率，OS尚未成熟，但18个月和24个月的预估OS率优于既往研究。单纯使用纳武利尤单抗的不良事件与先前报告的单药试验类似，联合用药TRAE的发生率更高，但也与先前的报告一致。
PACIFIC研究探索性亚组分析结果更新
背景
不可切除III期NSCLC患者的治疗标准是“PACIFIC方案”，基于PACIFIC试验数据，放化疗（CRT）后度伐利尤单抗巩固治疗提高了患者OS和PFS。但是，免疫疗法在EGFR突变III期NSCLC患者中是否获益尚不清楚。基于此，研究者对PACIFIC试验的35例EGFR突变NSCLC患者进行了事后探索性亚组分析。
方法
研究纳入的患者为III期不可切除的NSCLC、WHO体能状态评分为0或1、接受了≥2个周期基于铂类的化疗及同步CRT后无进展。患者以2:1随机分配（CRT后1-42天）接受了度伐利尤单抗（10mg/kgIVQ2W至多1年）或安慰剂（Pbo），按年龄、性别和吸烟史分层；入组患者不受致癌驱动基因突变和PD-L1表达情况限制。主要终点：经BIC审查按标准评估的PFS和OS；关键次要终点为ORR和安全性，数据截止日期为2021年1月11日。
结果
研究纳入713例患者，35例患者为确认的EGFR突变NSCLC（度伐利尤单抗组n=24，安慰剂组n=11）。在EGFR突变亚组中，与度伐利尤单抗组相比，安慰剂组男性患者更多（73%%），IIIA期患者更多（64%vs46%），体能状态为0分患者更多（64%vs54%），CRT前接受诱导化疗的患者更多（36%vs8%）。与安慰剂组相比，度伐利尤单抗组中亚洲患者更多（63%vs55%），PD-L1肿瘤细胞25%患者更多（67%vs36%）。
数据截止时，亚组中所有患者中位随访时间为42.7个月（3.7-74.3个月）。度伐利尤单抗组和安慰剂组中位PFS分别为11.2个月和10.9个月（）；两组的中位OS分别为46.8个月和43.0个月（HR=1.02）。
PFS和OS结果
度伐利尤单抗和安慰剂组的ORR分别为26.1%和18.2%。度伐利尤单抗组的安全性分析结果与总患者人群一致。度伐利尤单抗和安慰剂组分别有42%和36%的患者出现了放射性肺炎，分别有17%和18%的患者出现了肺炎；安慰剂组有1例3级肺炎。
结论
事后探索性分析显示，在EGFR突变NSCLC患者中，安慰剂组和度伐利尤单抗组的PFS和OS结果无明显差异，但免疫治疗在EGFR突变患者中的获益仍不明确。期待正在进行的LAURA研究结果——评估奥希替尼维持治疗放化疗后无进展的EGFR突变局部晚期不可切除III期NSCLC患者的疗效和安全性。
参考文献：
1.Two-yearuPdatefromKEYNOTE-799:PembrolizumabPlusconcurrentchemoradiationtheraPy(cCRT)forunresectable,locallyadvanced,
2.ConsolidationnivolumabPlusiPilimumabornivolumabalonefollowingconcurrentchemoradiationforPatientswithunresectablestageIIInon-smallcelllungcancer:
3.Durvalumab(durva)afterchemoradiotheraPy(CRT)inunresectable,stageIII,EGFRmutation-Positive(EGFRm)NSCLC:
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